GLUT-Daşıyıcıları

Tərif
İnsan orqanizminin enerji balansının qorunmasında qlükoza əsas substratlardan biridir. Qlükozanın hüceyrəyə keçidi xüsusi zülallar vasitəsilə tənzimlənir və bu prosesdə GLUT (Glucose Transporter) adlanan daşıyıcı zülallar mühüm rol oynayır. GLUT-lar qlükozanın hüceyrə membranı vasitəsilə enerji sərf olunmadan daşınmasını təmin edən fasilə olunmuş diffuziya mexanizmi ilə çalışan zülallardır.

GLUT növləri
İndiyədək insanlarda GLUT1-dən GLUT14-ə qədər olan müxtəlif izoformlar müəyyən edilmişdir. Bunlar arasında fizioloji baxımdan ən çox öyrənilən və əhəmiyyətli olan izoformlar GLUT1–GLUT5-dir. Bu daşıyıcıların hər biri müəyyən toxuma və orqanlara spesifik şəkildə ifadə olunur və fərqli funksiyalar daşıyır.

GLUT1 əsasən eritrositlərdə, qan-beyin baryerində və bir çox toxumada ifadə olunur və yüksək affiniteti ilə qlükozanın bazal daşınmasını təmin edir. GLUT2 qaraciyər, nazik bağırsaq, böyrək və pankreas β-hüceyrələrində yerləşir, daha aşağı affinitetə malikdir və yüksək qlükoza konsentrasiyalarına cavab verərək qlükozanın qəbulunu və ya buraxılmasını tənzimləyir. GLUT3 sinir toxumasında yüksək affinitetli daşıyıcı kimi fəaliyyət göstərərək neyronların qlükoza təminatını təmin edir. GLUT4 yalnız insulinə həssas toxumalarda — əzələ və yağ hüceyrələrində rast gəlinir və insulinə cavab olaraq hüceyrə membranına translokasiya olunur. GLUT5 isə qlükoza deyil, yalnız fruktoza daşıyır və əsasən bağırsaq epiteli və spermatogenezdə iştirak edən hüceyrələrdə ifadə olunur.

Quruluş və İşləmə Mexanizmi
GLUT zülalları 12 transmembran α-heliksdən ibarət bir membran zülalı quruluşuna malikdir. Onlar Flip-Flop modeli üzrə fəaliyyət göstərirlər: substrat (qlükoza) hüceyrənin bir tərəfində daşıyıcıya bağlanır, zülalın konformasiyası dəyişir və substrat digər tərəfə buraxılır. Bu proses zamanı enerji sərf olunmur, çünki daşınma qlükoza konsentrasiyasının çox olduğu tərəfdən az olduğu tərəfə doğrudur. Daşıyıcıların sayının məhdud olması səbəbindən, bu mexanizm saturasiya kinetikasına tabedir və Michaelis-Menten dinamikası ilə izah olunur.

Tənzimlənmə
GLUT daşıyıcılarının ifadəsi və aktivliyi müxtəlif mexanizmlərlə tənzimlənir. Məsələn, GLUT4 daşıyıcısının hüceyrə membranına daşınması insulin siqnalı ilə baş verir. İnsulin reseptoru aktivləşdikdə, siqnal kaskadı nəticəsində GLUT4-ün saxlandığı vezikullar membrana doğru hərəkət edir və qlükozanın hüceyrəyə keçidinə imkan yaradır. Bu proses tip 2 diabetdə pozula bilər. Digər tərəfdən, GLUT1 ifadəsi hipoksik şəraitdə artır və bu tənzimləmədə HIF-1α transkripsiya faktoru mühüm rol oynayır. Mədəaltı vəzinin β-hüceyrələrində isə GLUT2 vasitəsilə qlükoza səviyyəsi "hiss edilir" və insulin sekresiyasına başlanır.

GLUT və SGLT arasındakı fərqlər
GLUT daşıyıcıları ilə yanaşı, orqanizmdə SGLT (sodium-glucose linked transporter) daşıyıcıları da mövcuddur. Lakin onların mexanizmi fərqlidir. GLUT-lar passiv, yəni enerji sərf etməyən daşıyıcılardır və yalnız konsentrasiya fərqi ilə işləyirlər. Əksinə, SGLT-lar natrium ionlarının elektrokimyəvi qradientindən istifadə edərək qlükozanı aktiv şəkildə, yəni qradientə qarşı daşıyırlar. Bu sistem əsasən bağırsaq və böyrəklərdə qlükozanın ilkin reabsorbsiyası üçün vacibdir.
SGLT-1 və SGLT-2, orqanizmdə qlükozanın natrium ionları ilə birlikdə hüceyrəyə daşınmasını təmin edən natrium-qlükoza kotransporterləridir. Onlar əsasən bağırsaqlarda və böyrəklərdə yerləşirlər, lakin funksiyaları və yerləşmə yerləri bir-birindən fərqlənir.

SGLT-1 əsasən nazik bağırsaqda və böyrəklərin proksimal borucuqlarının sonrakı hissəsində yerləşir. Bu daşıyıcı qlükozaya qarşı yüksək affinitetə malikdir, yəni aşağı konsentrasiyalarda belə qlükozanı effektiv şəkildə daşıya bilir. Lakin onun daşıma qabiliyyəti nisbətən zəifdir, yəni çox miqdarda qlükozanı eyni anda daşımaqda məhduddur. Bağırsaqda SGLT-1 vasitəsilə qida ilə qəbul olunan qlükozanın sorulması təmin olunur.

Buna qarşılıq, SGLT-2 yalnız böyrəklərdə, xüsusilə proksimal borucuqların başlanğıc hissəsində (S1 seqmenti) yerləşir. Bu daşıyıcı qlükozaya qarşı daha az affinitet göstərsə də, onun daşıma gücü daha yüksəkdir. Böyrəklərdə süzülmüş qlükozanın təxminən 90%-i SGLT-2 vasitəsilə geri sovrulur. Beləliklə, SGLT-2 orqanizmdə qlükoza itkisini minimuma endirməkdə mühüm rol oynayır.

Bu iki daşıyıcının fərqli xüsusiyyətləri və yerləşmə yerləri, onların farmakoloji hədəf kimi seçilməsinə də təsir edir, xüsusilə şəkərli diabetin müalicəsində SGLT-2 inhibitorları (Gliflozin) geniş istifadə olunur.

Klinik Əhəmiyyəti
GLUT daşıyıcılarının klinik baxımdan əhəmiyyəti çox genişdir. Məsələn, GLUT1 defisiti sindromu zamanı bu zülalın genetik mutasiyası nəticəsində beyinə kifayət qədər qlükoza daşınmır, nəticədə xəstələrdə epilepsiya, inkişaf geriliyi və hərəkət pozğunluqları yaranır. Müalicə adətən ketogen pəhriz ilə aparılır.

Onkoloji xəstəliklərdə xüsusilə GLUT1 ifadəsi artmış olur. Xərçəng hüceyrələri yüksək enerji tələbatını ödəmək üçün qlükozanı daha aktiv şəkildə qəbul edirlər. Bu xüsusiyyət PET (Pozitron Emissiya Tomoqrafiyası) ilə görüntüləmədə istifadə olunur: radioaktiv markerlərlə işarələnmiş 18F-FDG (qlükoza analoqu) GLUT1 vasitəsilə hüceyrəyə daxil olur və yüksək yığıldığı bölgələr şişlər kimi tanınır.